Jocelyne Vreede opent de deur van een halfverduisterde computerkamer op de vijfde verdieping van het Roeterseilandcomplex. Kasten met tientallen opgestapelde computers, de ventilatoren zoemen zacht. Ze wijst een schakeleenheid aan en het back-upsysteem. ‘Normaal kom ik hier zelden, hooguit twee keer per jaar.' Toch vindt een groot deel van Vreedes onderzoek plaats in deze kamer. Voor haar simulaties van ontvouwingen van eiwitten heeft ze namelijk rekenkracht nodig, veel rekenkracht.

Structuurveranderingen in eiwitten

Na haar promotie bij de onderzoeksgroep Microbiologie (SILS) ging ze als postdoc aan de slag bij de onderzoeksgroep Computational Physics and Chemistry (HIMS). Vreede wijdde zich er aan een bacterieel eiwit: Photoactive Yellow Protein, kortweg PYP. ‘Het gedrag van dat eiwit is een voorbeeld van het waarnemen van signalen op moleculaire schaal. PYP dient als een soort schakelaar, het kan schadelijk UV-licht detecteren en vervolgens andere reacties in gang zetten.' Dat gebeurt doordat de ruimtelijke structuur van het eiwit verandert, legt Vreede uit, en in de zogeheten signaaltoestand komt. ‘De sequentie van het eiwit was natuurlijk bekend, en met verschillende experimenten was al bepaald hoe het eiwit ruimtelijk gevouwen was.' Ze laat een tekening van het gevouwen molecuul zien en wijst op de regio die het UV-licht absorbeert, binnenin het eiwit. Als het eiwit echter in de signaaltoestand staat, heeft die groep zich verplaatst naar de buitenkant. Vreede ontcijferde hoe die overgang precies in zijn werk gaat.

Force Field

Daarvoor begint ze met een nauwkeurige theoretische beschrijving van het eiwit, vertelt ze. Om te beginnen worden massa, snelheid en positie van alle atomen van het molecuul gedefinieerd. Dan volgen de interacties. ‘Als je een set deeltjes hebt, "voelen" die elkaar als het ware. Ik beschrijf alle bindingen, onder welke hoek de atomen zich van elkaar bevinden en welke torsiekrachten daarbij spelen. Dan verwerkt ze ook nog de elektrostatische interacties - positief geladen deeltjes stoten elkaar af, positief en negatief trekken elkaar aan -  en de vanderwaalsinteracties, die snel zwakker worden met grotere afstand.' Daarmee bouwt Vreede een model dat ze een force field noemt: een uitgebreide set van interacties tussen de deeltjes in het molecuul. 

Met een paar muisklikken verschijnt een voorbeeldmolecuul op haar scherm, opgebouwd uit gekleurde bolletjes die de atomen voorstellen. Ze wijst een peptidebinding aan, waarin een stikstofatoom en zuurstofatoom beiden aan een koolstofdeeltje gekoppeld zitten. De hoek tussen die twee heeft een bepaalde evenwichtswaarde, waarbij de interactie-energie het laagst is, vertelt Vreede. Andere constellaties hebben een hogere interactie-energie. Het force field is een lijst van al dit soort interacties. Voor eiwitten zijn al lange lijsten opgesteld met die krachten, vervolgt ze, veelal bepaald in quantumchemische berekeningen en experimenteel bepaalde waarden. 

De complete ontvouwing van PYP gebeurt in milliseconden (10 tot de -3e). Het modelleren van de structuurveranderingen met behulp van het beschreven force field gaat in stapjes van twee femtoseconden (10 tot de -15e). ‘Dat betekent dat ik dus ongeveer 10 tot de 11e rekenstappen nodig zou hebben om de hele ontvouwing te reconstrueren. Dat schiet niet op, met 1 seconde per tijdstap zou het vijftienduizend jaar kosten om de berekening uit te voeren.'

Gelukkig, vertelt Vreede, bestaan er trucs om een reactie sneller te laten verlopen zoals bijvoorbeeld het instellen van een hogere temperatuur. Ze legt uit dat een ontvouwing als van PYP als het ware geactiveerd moet worden, waarbij vanuit een stabiele toestand een barrière overbrugd moet worden. Bij een hogere temperatuur wordt die drempel verlaagd, doordat de atomen dan veel beweeglijker zijn. Zo gaat de simulatie van de ontvouwing veel sneller.

Voor PYP maakte Vreede 64 ontvouwingssimulaties bij steeds andere temperaturen. Door op een slimme manier deze temperaturen met elkaar uit te wisselen, kon ze vervolgens reconstrueren hoe het molecuul er na ontvouwing bij kamertemperatuur uit zou zien. In het eindresultaat was de lichtactieve groep verplaatst naar de buitenkant van het eiwit en waren enkele helixen ontrold. Om zeker te weten dat deze conformatie klopte, deden andere onderzoekers nog experimenten met een mutant van het PYP-eiwit. Die bezit een veel stabielere signaaltoestand, waardoor Vreedes collega's het eiwit met een experimentele techniek konden bestuderen. De uitkomsten daarvan bevestigden dat ze de correcte conformatie van PYP te pakken had.

Veni-subsidie

Dat een simulatie niet altijd meteen raak is, noemt ze logisch. ‘Ik kan bijvoorbeeld een bug in een programmaatje hebben, of een binding verkeerd hebben ingevoerd. Dat hoort net zo bij de wetenschap als fouten die je maakt in het lab.' Het modelleren heeft ze na al die jaren wel in de vingers, zegt ze. Maar belangrijker nog in haar werk is de theorie. ‘Je moet altijd in je achterhoofd houden wat de scheikundige werkelijkheid is. Logische stappen maken. Een simulatieprogramma is uiteindelijk nog steeds maar een middel.'