Voor de beste ervaring schakelt u JavaScript in en gebruikt u een moderne browser!
Switch to English

Twee primaat-specifieke genen - de KRAB zinc finger-genen ZNF91 en ZNF93 – bewaken ons genoom, dat onze erfelijke informatie bevat, tegen invasies van mogelijk schadelijke retrotransposons (mobiele DNA-elementen). Dat blijkt uit onderzoek van een internationaal team onder leiding van Frank Jacobs, werkzaam aan de Universiteit van Amsterdam.

Gorillas

De wetenschappers leggen daarmee eindelijk de link tussen expansie van primaat-specifieke KRAB zinc finger-genen en retrotansposon-invasies, twee fenomenen uit de primaat-genoom evolutie. Hun bevindingen zijn vandaag online gepubliceerd in Nature.

Het onderzoek begon met een zoektocht naar genen in het humane genoom die verantwoordelijk zijn voor het onder controle krijgen van de invasies van twee nieuwe types retrotransposons, SVA en L1PA genaamd. De retrotransposons - een overblijfsel van oeroude virussen - bombarderen sinds de laatste 12 tot 18 miljoen jaar ons genoom met duizenden nieuwe kopieën.

‘Ons genoom is onderhevig geweest aan opeenvolgende invasies van retrotransposons, gekenmerkt door perioden waarin retrotransposons zich ongestoord konden verspreiden tot iets ze in hun opmars wist te stoppen.’ vertelt Jacobs. ’Wij hebben ontdekt via welk mechanisme het genoom ons beschermt tegen ongecontroleerde invasies van deze mobiele DNA-elementen.’

Nieuwe retrotransposonkopieën kunnen, als deze midden in een gen belanden, een directe impact hebben op het functioneren van een gen. Daarnaast kunnen retrotransposons ook een sterk gen-expressie regulerend effect hebben op genen in de nabije omgeving. Retrotransposon-invasies spelen daarom een belangrijke rol in de evolutie van soorten.

Genoombewakers

Met het onderzoek werpen de wetenschappers nieuw licht op hoe ons genoom zich beschermt tegen deze invasies van retrotransposons, en hoe de continue strijd tussen afzonderlijke intrinsieke componenten van ons DNA leidt tot een toenemende mate van complexiteit van ons genoom.

De wetenschappers hebben twee genen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor het in toom houden van SVA- en L1PA-retrotransposons: ZNF91 en ZNF93. Beide genen zijn nieuwe leden van de zogeheten KRAB zinc finger-genfamilie en uitsluitend aanwezig in het genoom van primaten. Hoewel het arsenaal aan genen bij vele diersoorten erg stabiel is, heeft de familie van KRAB zinc finger-genen een enorme expansie ondergaan gedurende de evolutie van primaten. Naar schatting 170 van de in totaal 400 KRAB zinc finger-genen op het menselijke genoom zijn nieuw in ons genoom sinds het begin van de primatenevolutie. Elk KRAB zinc finger-gen kan met behulp van zijn zinc fingers een unieke code op het DNA binden en uitschakelen.

Actie en reactie

Met de analyse van de evolutionaire veranderingen die ZNF91 en ZNF93 hebben ondergaan, laten de onderzoekers een patroon zien waar nieuwe KRAB zinc finger-genen razendsnel evolueren om de nieuwe retrotransposons op het DNA te herkennen, te binden en te onderdrukken, en zo hun verdere verspreiding te remmen. Als antwoord op de onderdrukking door de KRAB zinc finger-repressors proberen de retrotransposons te ontkomen aan hun onderdrukkers. Als gevolg van zo’n ontsnapping kon een nieuwe L1PA-variant zich ongestoord door het genoom gaan verspreiden en vormt L1PA-retrotransposonactiviteit vandaag de dag nog een van de grootste bronnen van genetische variatie in de humane populatie.

De bevindingen verklaren waarom de KRAB zinc finger-genfamilie zo’n imposante groei heeft doorgemaakt. Ten eerste is de KRAB zinc finger-repressor nog steeds nodig om de duizenden retrotransposons van het ‘oude’ type te blijven onderdrukken. Ten tweede is voor sommige genen het extra niveau van gen-regulatie dat gevormd door retrotransposons en KRAB zinc finger-repressors, een onmisbare rol gaan spelen. Om de invasie van de nieuwe retrotransposonvariant onder controle te krijgen, moet een nieuw KRAB zinc finger-gen worden aangesproken, dat gedurende een aantal miljoenen jaren geoptimaliseerd zal worden om deze invasie te onderdrukken.

De continue strijd tussen KRAB zinc finger-genen en retrotransposons leidt daarmee niet alleen tot een toenemende complexiteit van het genoom, maar ook tot een extra niveau van gen-regulatie dat gevolgen heeft voor waar en wanneer bepaalde genen aan- of uitgeschakeld moeten worden.

Publicatiegegevens

Frank MJ Jacobs, David Greenberg, Ngan Nguyen, Maximilian Haeussler, Adam D Ewing, Sol Katzman, Benedict Paten, Sofie R Salama, David Haussler: 'An evolutionary arms race between KRAB zinc finger genes ZNF91/93 and SVA/L1 retrotransposons.' Nature (online publicatie 28 september).