Het team onder leiding van professor Wybren Jan Buma publiceert hun nieuwe VCD-methode in het eerstvolgende nummer van Chemical Science, het topblad van de Royal Society of Chemistry. Hun onderzoek siert de omslag en is door de redactie aangemerkt als 'hot paper' en 'pick of the week'.

Chirale moleculen bestaan in twee moleculaire structuurvarianten die niet-overlappende spiegelbeelden van elkaar zijn - net zoals een rechterhand en een linkerhand. Het is een klasse van moleculen met grote biochemische en farmaceutische relevantie. Omdat veel biologische moleculen chiraal zijn (denk aan eiwitten, enzymen, receptoren), bepaalt de 'handigheid' van chirale moleculen hun biologische interactie. Neem citronellal, een molecuul dat de Amsterdamse chemici onder de loep namen. Daarbij ruikt het 'linkshandige' molecuul naar sinaasappels en de 'rechtshandige' tegenhanger naar citroenen.

Spectropische vingerafdruk

Vaak is het effect van chiraliteit veel ingrijpender. In farmaceutische toepassingen kan bijvoorbeeld de ene chirale variant van een stof een gunstig therapeutisch effect hebben, terwijl de andere schadelijke gevolgen heeft. Voor chemici is het dus van groot belang te kunnen vaststellen welke chirale variant het resultaat is van hun synthese. Daarvoor hebben ze de beschikking over vibrationeel circulair dichroisme (VCD) spectroscopie, een analysetechniek die gebruik maakt van circulair gepolariseerd licht dat in feite ook een soort 'handigheid' heeft - het kan links- of rechtsom draaiend gepolariseerd zijn.

VCD levert een spectroscopische 'vingerafdruk' van de molecuulstructuur, waarmee zelfs de chirale spiegelbeeldvormen van elkaar te onderscheiden zijn. Het probleem is echter dat de analyse van de VCD spectra  bij flexibele, beweeglijke moleculen (zoals citronellal) tot nu toe op grote problemen stuitte. De analyse methode kent daarvoor teveel onzekerheden die juist bij dit soort moleculen geen éénduidig resultaat levert. Volgens Buma kan dat er in het ergste geval toe leiden dat met de ene methode een bepaalde ‘handigheid’ wordt vastgesteld, terwijl een andere methode tot de tegenovergestelde conclusie leidt.

Genetisch algoritme

Dit probleem is het gevolg van de manier waarop experimentele VCD spectra worden geïnterpreteerd. Daarbij speelt computermodellering een grote rol, en die blijkt nogal foutgevoelig als het gaat om flexibele moleculen die veel ruimtelijke structuren kunnen aannemen. Al deze structuren moeten in de interpretatie worden meegenomen, maar de modellen kunnen niet heel nauwkeurig aangeven wat de precieze bijdrage van iedere structuur is.

Met behulp van een genetisch algoritme zijn de onderzoekers er nu in geslaagd dat interpretatieprobleem op te lossen. Het algoritme is gebaseerd op evolutionaire principes zoals survival of the fittest, en het resultaat is dat de modellering veel nauwkeuriger aansluit bij het experimentele VCD-spectrum. 'In onze aanpak leidt de modellering van de werkelijke chirale vorm altijd tot de beste overeenstemming met de experimentele gegevens', zegt promovendus Mark Koenis, de eerste auteur van het artikel. 'Bovendien kunnen we nu op een kwantitatieve manier aangeven hoe betrouwbaar de VCD-structuurtoekenning is. Dat is heel belangrijk.'

De onderzoekers denken dat hun verbetering VCD als analytisch instrument binnen bereik van de industrie zal brengen, bijvoorbeeld voor kwaliteitscontrole bij de productie van farmaceutische ingrediënten. 'We hebben onder andere aangetoond dat notoir moeilijke problemen zoals moleculen met veel chirale centra kunnen worden aangepakt', zegt Buma. Hij voorziet toekomstig toepassing van de techniek zowel bij de ontwikkeling als bij de grootschalige productie van chirale moleculen.

Publicatie details

Mark A. J. Koenis, Yiyin Xia, Sérgio R. Domingos, Lucas Visscher, Wybren Jan Buma and Valentin P. Nicu: Taming conformational heterogeneity in and with vibrational circular dichroism spectroscopy Chem. Sci. 2019, 10, 7680-7689 DOI: 10.1039/C9SC02866H

Lees meer:

Chemical Science 'pick of the week': Exceptional measurement of chirality

Chemistry World: Algorithm increases certainty of stereochemical assignments in flexible molecules