Het vinden van een efficiënte behandeling tegen COVID-19, dat wordt veroorzaakt door het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2 (CoV2), is nog altijd een uitdaging. Dat in veel landen vaccinatieprogramma’s zijn gestart neemt niet weg dat er ook een geneesmiddel tegen COVID-19 nodig is. Om die reden hebben Ewelina Węglarz-Tomczak en Stanley Brul van het Swammerdam Institute for Life Sciences in samenwerking met een team van scheikundigen, biologen en informatici gekeken of zij konden voorspellen wat voor moleculen kunnen dienen als mogelijke remmer van het virus. 

Remming van virale enzymen door ebselen

In het menselijk coronavirus bevindt zich een protease (een enzym dat is gespecialiseerd in het afbreken van specifieke eiwitten) dat papaïne-achtige protease (PL^pro) wordt genoemd. PL^pro speelt een essentiële rol in de replicatie van het virus. Het is cruciaal voor het verwerken van virale polypeptiden en het verzamelen van nieuwe virusdeeltjes in menselijke cellen. Bovendien gebruikt CoV2 dit enzym om het immuunsysteem van de gastheer voor eigen voordeel aan te wenden. Het virus verandert de eiwitten van de gastheercel door de-ubiquitinatie (het verwijderen van het signaaleiwit ubiquitine) en de-ISGylatie (het verwijderen van een ander signaaleiwit, ISG15). Hiermee omzeilt het de natuurlijke immuunrespons van de gastheer tegen virussen. Als gevolg hiervan kan het immuunsysteem van iemand die geïnfecteerd is, de geïnfecteerde cellen niet herkennen. 

Het team laat zien dat ebselen de activiteit van de protease PL^pro op een snelle en onomkeerbare manier kan remmen. Dit heeft al effect bij zeer lage concentraties: een dosis van micromolair niveau is voldoende. Op deze niveaus vertoont ebselen uiterst geringe toxiciteit in cellen, waardoor het veilig in gebruik zou moeten zijn in patiënten. 

Controleren of ebselen-achtige moleculen beter werken

Voortbouwend op de opgedane kennis over  de werking van ebselen tegen CoV2, testten de onderzoekers verschillende moleculen die nauw verwant zijn (ook wel derivaten genaamd) aan ebselen op remming van PL^pro. Bij het analyseren van elf derivaten van ebselen die PL^pro in het SARS- en CoV2-virus bleken te remmen, identificeerden zij vier moleculen die specifiek leidden tot een sterke remming van PL^pro in CoV2. Deze zijn daardoor ook veelbelovend voor verdere studie als mogelijk geneesmiddel tegen COVID-19, en zullen verder worden getest in levende cellen. 

De ontdekking is gepubliceerd in het tijdschrift Scientific Reports. Ewelina zet haar onderzoek voort om effectieve remmers van COVID-19 te vinden en hoopt dat  het werk van het team kan bijdragen aan de ontwikkeling van een behandeling tegen COVID-19.

Gegevens publicatie

Ewelina Węglarz-Tomczak, Jakub M. Tomczak, Michał Talma, Małgorzata Burda-Grabowska³, Mirosław Giurg, Stanley Brul: “Identification of ebselen and its analogues as potent covalent inhibitors of papain-like protease from SARS-CoV-2”, in Nature Scientific Report (11 februari 2021) Link: www.nature.com/articles/s41598-021-83229-6